科伦药业：大输液绝对龙头，积极布局创新药、生物类似药、NDDS药物

——科伦药业公司目前为国内大输液行业的绝对龙头，虽然公司市占率超过40%，但行业集中度仍然处于上升的趋势。随着医药制药业供给侧改革的深入，小企业的生存将难以维系，行业集中度将会进一步提高。在欧美日成熟市场集中现象非常明显，输液生产企业数量少、规模大，如美国的百特占据了全美80%的输液市场，在欧洲，大输液市场基本上被费森尤斯、贝朗、百特和玛法西亚四大公司占领。

——目前公司在小分子创新药上的布局有38 个项目，覆盖肿瘤、肝病、麻醉镇痛等领域，完成4 项IND；靶点研究中，21%项目为未完成Ⅱ期临床的靶点（fast-follow-on），今年开始介入临床前的靶点（first-in-class），占比18%。

公司获批临床1 类创新小分子情况

资料来源：CDE

KL070002 胶囊是公司首个自主研发的、具有自主知识产权的新型细胞毒抗肿瘤药。非临床研究数据显示在动物模型上本品具有：抗瘤谱广，对胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等多种实体瘤均有效；药效活性高，优于吉西他滨和卡培他滨等，与索拉非尼联用显著增效；对吉西他滨耐药的胰腺癌模型有效；耐受性良好，毒性反应谱与吉西他滨相似；可口服给药，能提高患者用药依从性等特点。2017 年卡培他滨片样本医院销售规模为9.90 亿元，同比增长7.39%，罗氏市占率为72.41%，剩余市场被恒瑞、齐鲁、天晴瓜分。2017 年注射用盐酸吉西他滨样本医院销售规模为7.25 亿元，同比增长1.46%，豪森和礼来占据着大部分的份额。

KL100137 脂肪乳注射液是由公司自主研发的新型、快速短效静脉麻醉药；非临床研究结果显示该品种通过激活GABAa 受体发挥麻醉作用，具有起效快、诱导迅速和平稳、持续输注后无蓄积、苏醒迅速、无明显呼吸和心血管抑制作用、麻醉过量可被氟马西尼逆转解救等特点，在药效和安全性方面优于丙泊酚和瑞马唑仑；可能用于麻醉诱导、麻醉维持、麻醉中/手术后/ICU 病人的镇静以及人工流产、整形手术、各种内窥镜检查等的门诊麻醉；且KL100137 采用脂肪乳注射液剂型，临床无需重新配制，可直接使用。丙泊酚是目前临床使用最广泛的静脉麻醉药，占据静脉麻醉药近80%的市场份额，但依然存在低血压、呼吸暂停、注射痛或血栓性静脉炎等不良反应风险。2017 年丙泊酚注射液样本医院销售规模达12.42 亿元，同比增长4.22%，当前原研占据着80%的份额。

丙泊酚注射液样本医院销售情况

资料来源：CDE，立鼎产业研究中心

KL130008 胶囊是公司自主研发且具有知识产权的创新小分子JAK抑制剂，拟用于类风湿关节炎的治疗。JAK 抑制剂可选择性抑制 JAK 激酶，阻断JAK/STAT 通路，JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。临床上JAK 抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。JAK抑制剂为目前全球唯一获批上市的治疗类风湿关节炎的小分子靶向药物，与传统治疗药物及生物类抗风湿药相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用药便捷等优势，为类风湿关节炎治疗提供了新的治疗策略，因此JAK 抑制剂在国外权威指南中具有与生物制剂同等的治疗地位。全球用于类风湿性关节炎治疗的JAK 抑制剂目前已上市的有托法替布和baricitinib，其中托法替布已于2017 年3 月在国内获批上市，2017 年全球销售额为13.45 亿美元，而治疗类风湿性关节炎的大分子药物阿达木单抗销售金额更是惊人，2017 年全球销售金额达到184 亿美元，2018 年上半年全球销售金额达到98.94 亿美元。

KL280006 注射液为公司研发的具有自主知识产权的选择性外周κ阿片受体激动剂，实现有效镇痛的同时，能避免中枢镇痛类药物的不良反应，拟用于急性疼痛（如术后疼痛）的治疗。非临床研究数据证实KL280006 注射液作用机制明确，对外周κ受体具有高亲和性和高选择性，不易透过血脑屏障，镇痛效果确切，兼具良好的安全性和耐受性，无心脏、呼吸及中枢神经系统等不良反应。目前，全球尚无外周选择性κ阿片受体激动剂类药物获批上市。目前临床常用的阿片类药物主要为中枢性镇痛药，该类药物存在呼吸抑制、烦躁不安、成瘾性、瘙痒和便秘等诸多不良反应。术后疼痛为临床最常见的急性疼痛，阿片类药物被权威指南推荐为术后镇痛、尤其是多模式镇痛重要的组成部分。根据米内网统计，2017年阿片类药物国内销售额约85 亿人民币。目前国内市场上用量较大的阿片类药物有瑞芬太尼、舒芬太尼等。2017 年注射用盐酸瑞芬太尼样本医院销售规模为5.11 亿元，同比增长13.38%；2017 年枸橼酸舒芬太尼注射液样本医院销售规模为4.47 亿元，同比增长12.42%；这两个品种宜昌人福占有绝对优势，市占率均在80%以上。

生物大分子方面公司在研30 项，目前拿到了5 个品种的临床期间，其中西妥昔单抗进入了临床三期，进度为国内第一梯队；PD-L1 进入了临床二期，进度仅次于恒瑞；HER2的ADC进度靠前，也是国内唯一一款在中美同时开展临床的HER2的 ADC。

公司获批临床生物药情况

资料来源：CDE

重组抗表皮生长因子受体（EGFR）人鼠嵌合单克隆抗体注射液属靶向重组蛋白类单克隆抗体药物，适应症为国内高发性肿瘤——转移性结直肠癌，是默克公司重磅炸弹级产品西妥昔单抗的生物类似物。西妥昔单抗是全球第一个获准上市的特异性针对表皮生长因子受体（EGFR）的 IgG1 单克隆抗体药物，根据IMS 数据库，2015 年西妥昔单抗2015 年全球销售额约13.5 亿美元。西妥昔单抗2006年在我国上市，2017 年样本医院销售额约2.39 亿元。目前国内约10 家企业拿到了西妥昔单抗类似物的临床批件，另有一些企业拿到了全人源抗EGFR 单抗注射液的临床批件。进度比较靠前的是科伦和张江生物，均处于临床Ⅲ期，其他企业均处于临床Ⅰ期及更早期。

抗PD-L1 人源化单克隆抗体注射液作用于肿瘤免疫治疗的颠覆性靶点PD-L1，主要通过与肿瘤细胞表面的PD-L1 结合，解除肿瘤细胞免疫功能的抑制，激活免疫功能，从而杀伤肿瘤细胞。非临床研究数据表明，本品能有效的与PD-L1结合，对结直肠癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤药效明确，较传统化疗具有更好耐受性和安全性。以PD-1/PD-L1 单抗为代表的肿瘤免疫疗法代表了肿瘤治疗的研发方向，全球已上市的同类产品（抗PD-L1 抗体）共3 个，分别为罗氏的Tecentriq、默克和辉瑞联合开发的Bavencio、阿斯利康的Imfinzi，在多种恶性肿瘤中获得了确切且突破性的治疗效果。其中Tecentriq 上市4 个月销售达7700万美元，2017 年销售额为4.6 亿美元，目前国内无抗PD-L1 单抗上市。目前国内进度比较靠前的有恒瑞（Ⅲ期）、科伦（Ⅱ期）、基石药业（Ⅱ期），另有8 家企业处于Ⅰ期。

公司的重组抗VEGFR2 全人源单克隆抗体注射液是雷莫芦单抗（Cyramza）的类似药。Cyramza 是由美国礼来开发的全球首个靶向VEGFR2（血管内皮生长因子受体）的全人源化单克隆抗体药物，通过抑制肿瘤血管生成达到抑制肿瘤的目的，于 2014 年在美国、日本和欧盟批准上市，是目前唯一一个无需筛选患者的治疗胃癌二线靶向药物，被权威指南推荐为胃癌二线首选药物，此外还可用于结直肠癌、非小细胞肺癌的治疗。国内（不包括港澳台地区）迄今尚无同靶点单抗药物上市，2017 年Cyramza 全球市场销售额约7.58 亿美元。公司是首家获得雷莫芦单抗生物类似药临床批件的企业，目前共有4 家企业获批临床批件。

注射用A166 是公司开发的抗体偶联药物（ADC），全球ADC 药物已发展至第三代，第三代ADC 药物旨在通过改良抗体的亲和力和内化效率、优化连接子设计及偶联方式、筛选新型高活性毒素小分子等核心技术，达到改善ADC 药物的同质性和稳定性、提高安全性和有效性以及扩大安全窗的目的。注射用A166 是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 的ADC，拟用于HER2 阳性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗。研究数据表明：注射用 A166 可在温和条件下实现定点定量偶联，无需抗体工程化改造、修饰或还原，免疫原性风险低，工艺简单、易于放大；产品质量均一、稳定性好；在不同HER2 表达水平及赫赛汀耐药肿瘤动物模型中的抗肿瘤活性显著优于同类已上市药物，且具有良好的血液稳定性和肿瘤靶向性，实现高活性毒素载荷的同时，兼具良好的安全性和耐受性。全球以HER2 为靶点的ADC 药物仅罗氏的Kadcyla，用于治疗HER2 阳性转移性乳腺癌患者，属于第二代ADC 药物，目前暂未在国内上市，2017 年其全球销售额为9.65 亿美元。目前仅有公司获得第三代HER2 的ADC 临床批件，另外公司也同时拿到了美国的临床批件。国内方面，百奥泰的HER2 ADC 处于Ⅲ期临床，荣昌生物处于Ⅱ期，浙江医药、海正等企业处于Ⅰ期。

公司研发的重组人血小板生成素拟肽-Fc 融合蛋白与美国安进公司的罗米司亭氨基酸序列一致。 罗米司亭作用机制与内源性血小板生成素（TPO）相同，通过诱导巨核细胞增殖、成熟，同时抑制其凋亡，从而增加血小板数量。罗米司亭最早于 2008 年在澳大利亚上市，其后相继在美国、欧盟获批上市，用于免疫性血小板减少性紫癜(ITP)的二线治疗。2017 年全球主要市场销售额约为 6.73 亿美元。国内迄今为止无罗米司亭及其生物类似物上市。目前齐鲁和科伦均处于临床Ⅰ期。

新型给药系统（NDDS）药物在药物研发中发挥着越来越重要的作用，全球增长速度迅速。在所有的给药系统中，口服给药系统及注射给药系统在中国关注度最高。缓控释技术、定位释放给药技术、脂质体技术、增强生物利用度等是业内人士共同关注的技术。其它新型给药技术如吸入给药系统、靶向给药系统、透皮给药系统、透黏膜给药系统等也是迅速发展的高新技术。

公司NDDS 药物情况

资料来源：CDE

紫杉醇目前在国内上市的剂型有有普通注射液，脂质体以及白蛋白结合型。作为缓释长效剂型的注射用紫杉醇脂质体仅有南京绿叶上市销售，其为紫杉醇类制剂销量最高的剂型，2017 年其样本医院销售规模为13.73 亿元，增速仍高达15.53%。白蛋白结合型样本医院销量较小，生产厂家除了新基之后还有石药和恒瑞。伊立替康目前仅有普通剂型上市销售，其2017 年样本医院销售规模为5.18亿元，同比增长22.71%，恒瑞、辉瑞和齐鲁占据着绝大部分市场份额。阿立哌唑暂无长效剂型上市销售，其普通剂型2017 年样本医院销售规模为1.44 亿元，同比增长1.73%。多西他赛暂无长效剂型上市销售，其普通剂型2017年样本医院销售规模为13.99 亿元，与上年基本持平。环孢素暂无长效剂型上市销售，目前在国内上市的剂型有胶囊、软胶囊、水针等，销量最大的为环孢素软胶囊，2017年其样本医院销售规模为4.25 亿元，同比增长8.07%。