EGFR ex20ins患者众多，现有三代EGFR抑制剂对ex20ins突变疗效有限

Ex20ins发病人群约占 NSCLC 的2%。根据 Jordan EJ, Kim HR, Arcila ME 等人的研究（具体文献名称见图 8 资料来源），EGFR 突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异，约占到 NSCLC 驱动基因突变率的 28%，亚洲人群的突变比例达到 40%-50%，由此人们开发了三代的 EGFR抑制剂。近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，临床研究者对 EGFR 突变患者进一步细分。肺癌患者 EGFR 突变频率最高的是 19 号外显子缺失突变（Del19）和 21 号外显子 L858R 突变（被称为经典突变或常见突变），加起来占到全部 EGFR 突变的 80%以上；ex20ins 亚型的患者占 4%-10%左右，发生率仅次于两种常见突变，约占整体 NSCLC 人群的 2%左右。EGFRex20ins 在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥，其人口统计学模式与 EGFR 经典突变的分布规律相似，在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见。

NSCLC中各驱动基因突变发生率

资料来源：Jordan EJ等，中信证券

EGFR 基因各亚型发生率

资料来源：Maria E. Arcila等

Ex20ins插入亚型多样，不同亚型对治疗的敏感性不同。EGFR ex20ins 突变分布于20 外显子的 C-螺旋结构域及其末端环状区，最常见的突变位点是C-螺旋结构域末端环状区，尤其在外显子 767 和 774 之间。然而，EGFR20 外显子插入的突变位点，如前端插入（20 外显子的 C 螺旋上，密码子 D761-M766）和后端插入（20 外显子的 C 螺旋后，密码子 A767-C775），对治疗的敏感性存在明显差异。前端插入对已获批的二代和三代EGFR 抑制剂敏感（如阿法替尼、奥希替尼等），但后端Loop 环（远环）区内插入突变的治疗疗效较差。

已上市的一二三代 EGFR抑制剂均未获批ex20ins适应症。从2003年第一代靶向药物吉非替尼在美国获批上市的近 20年时间中，EGFR-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）因能够显著改善 EGFR 阳性突变的 NSCLC 患者的无进展生存期和生活质量，被临床医生和患者广泛接受和认可。从第一代的可逆结合吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的不可逆结合阿法替尼、达可替尼，到第三代还可作用于特定的耐药基因突变的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，EGFR-TKIs 的更新迭代让 EGFR 突变的肺癌患者得到了更好的治疗。然而，目前已上市的 8 款 EGFR 抑制剂均未获批 ex20ins 突变适应症，大多数药物仍然针对的是常见突变和前代药物耐药位点。

现有三代EGFR抑制剂的获批适应症

资料来源：FDA，NMPA等

现有三代EGFR抑制剂对ex20ins突变疗效有限。尽管目前上市的8款EGFR抑制剂均没有获批ex20ins适应症，但随着NGS测序技术的推广，越来越多的20外显子插入突变的病人被检出，现有EGFR抑制剂也开展了多项临床试验，以期为EGFR突变中第三大亚型的患者提供更好的治疗。然而，多个国家的研究者在数年的研究中发现，大多数EGFR抑制剂对ex20ins突变患者的疗效远不及常见突变。根据Fenneke等人的研究，如奥希替尼使用常规80mg/天剂量时，中位PFS仅3.8个月；即使将奥希替尼加大到2倍剂量160mg/天，中位PFS达到了6.8个月，仍然不及奥希替尼一线治疗常见突变的19.8个月中位PFS，并且20%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应，32%的患者因不良反应需要进行剂量调整或降低，整体患者获益有限。

已上市 EGFR 抑制剂治疗 ex20ins 突变 NSCLC 患者疗效

资料来源：公开资料

真实世界数据中ex20ins突变患者治疗疗效仍不理想。根据S. Yoon, S.M. Lim, H.A.Jung 等人在 2022 年 ELCC 大会上发表的一项韩国大样本的回顾性研究，研究分析了三家医院EGFR 20ins患者53例（占NSCLC患者的2.4%），其中 62.3%接受了一线含铂化疗，24.5%接受了一线 TKI 治疗。不论是一线含铂化疗还是一线 TKI 治疗，EGFR exon 20ins NSCLC 患者的疗效并不理想，中位总生存仅有 13.9 个月，仅约为 Exon 21L858R 以及 Exon 19Del 患者的 1/2（25.63 个月）和 1/3（39.37 个月）。相比 EGFR 常见突变的患者，EGFR exon 20ins NSCLC 患者的生存获益极为有限。此外，EGFRexon 20ins NSCLC 患者的死亡风险是 EGFR 常规突变患者的两倍。因此，亟需能够针对性抑制 EGFR exon 20ins 的新型靶向药物给此类患者带来更大获益。

国内真实世界研究中，ex20ins 突变患者的获益同样较低，EGFR-TKI预后甚至差于化疗。中国医学科学院的专家团队在 Lung Cancer 杂志发布了一项我国 EGFRex20ins 突变最大的真实世界研究数据（图 4）。在我国 26 个地区 99 家医院共计 165 例晚期或转移性 EGFR 20 插入突变的 NSCLC 患者中，纳入研究的患者接受过化疗、靶向治疗或免疫检查点抑制剂治疗，其中化疗方案主要包含了培美曲塞、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇与吉西他滨，铂类和贝伐珠单抗；靶向治疗方案包括了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奥希替尼在内的EGFR-TKI，也有部分患者接受了O药和K药在内的免疫治疗。研究发现，一线化疗 mPFS 为 6.4 个月、ORR 为 19.2%，一线 EGFR-TKI 治疗 mPFS 为2.9 个月、ORR 为 8.7%；二线化疗 mPFS 为 4.0 个月、ORR 为 17.6%，二线 EGFR-TKI治疗 mPFS 为 2.0 个月、ORR 为 5.9%。无论是一线还是二线治疗接受 EGFR 抑制剂患者的预后甚至比化疗更差。

现有EGFR-TKI对ex20ins突变不敏感可能与突变位点空间构象的改变有关。尽管在 20 插入突变里也存在高度的异质性，但大多数突变发生位置在 C-螺旋后的 C 末端环内，改变了 EGFR 蛋白构象，将α-C 螺旋推入药物结合口袋，磷酸结合环 P-loop 也被推入口袋中，两个催化活性中心被刚性结构闭锁，不利于 TKI 药物结合，导致 20ins 突变对于一代、二代甚至部分三代靶向药都不敏感。不仅如此，同 ATP 结合的亲和力方面，EGFR exon 20ins同野生型 EGFR 相似，这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄，在临床应用中更易产生副作用。这些特征给针对 ex20ins 药物开发和临床应用带来极大的挑战。