培养基核心壁垒分析：品牌力、配方开发能力与大规模稳定供应能力

培养基企业竞争的关键因素主要体现在：1）品牌力，市场上培养基供应商企业数量较多，因此客户在确定候选培养基供应商时，则主要依靠企业口碑进行判断。同时，若有CDMO业务的培养基企业也有望从源头锁定客户的培养基采购，实现客户引流。2）配方研发能力，选择合适的体外生长培养基是细胞培养中至关重要的步骤，而细胞培养基的技术难度在于培养基的配方保密。3）大规模稳定供应能力，对于培养基供应商，想要保证培养基稳定性，则要着重优化原材料的供应商管理与生产工艺两个方面。

——细胞培养基产品将直接影响研发端的进度甚至成败以及生产端的效率或质量，因而客户对培养基供应商考察较为严格。通常，客户选择培养基供应商会经过三个环节，1）初步确定候选培养基供应商，即首先要对培养基组分的可接受性、监管分类及其应用数据等基本特征进行调研；2）小规模培养基性能和表现评估，确定了候选培养基之后是对不同品牌、种类的候选培养基进行培养和产物表达支持等性能的评估和对比，对于拟建立流加批次培养工艺的培养基筛选，同时进行基础培养基和补料的筛选更为合理；3）生产适应性评估，采用摇瓶、小体积生物反应器等小规模评估获得的培养基性能测试结果，需要进一步验证，以确保被选择用于建立生物工艺的培养基在生产规模仍有同样良好的表现。

——确定候选培养基供应商，品牌力为关键。该环节主要是核查并验证供应商的培养基产品质量、批间稳定性、再现性、价格及客户服务等因素。为节省调查供应商的人力、资金及时间成本，并减少或避免药物申报中的监管风险及保证药物上市后的培养基的供应安全，客户通常会选择品牌认可度高、市场口碑好的培养基供应商。

下游客户更换培养基供应商需增添额外成本，进一步加强培养基供应商与客户粘性。根据 2021 年 6 月 CDE 发布《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，培养基属于生物制品生产企业的重要原材料，培养基关键成分的变更（如增加、去除、替换、增多、减少、供应商改变）均根据实际情况纳入变更参考类别，按照《指导原则》的技术要求提供相应说明及更新材料。因此，对于生物药及疫苗生产企业，变更培养基供应商需增加额外的成本，一般在临床前研究阶段选定细胞培养基供应商后，在临床研究和商业化生产过程中不会轻易变更，在选定供应商时也会非常谨慎。

——小规模培养基性能和表现评估，重点关注配方开发能力。选择合适的体外生长培养基是细胞培养中至关重要的步骤，而细胞培养基的技术难度在于培养基的配方保密。

配方开发的难点主要在于三个方面，1）培养基组成成分复杂，以无血清培养基为例，一般包含 70-100 种成分，每种成分的含量以及比例搭配都将直接决定培养基的性能；2）组分间浓度差异较大，最低的成分浓度可以达到每升几十纳克，而浓度高的组分（比如氨基酸和葡萄糖）可以达到每升几十克。不同成分的浓度差别可达 10 万倍；3）组分间可能存在化学反应并且需要确定温度、pH 值等条件下对成分一一进行浓度优化，最终形成稳定状态。

培养基组分间浓度差异较大

来源：公开资料

——生产适应性评估，大规模稳定供应是合作建立的临门一脚。上述过程均建立在小规模评估的基础上，为确保被选择的供应商提供的培养基在生产规模仍有同样良好的表现，客户还需在能够代表最终生产体系的 Scale-down 模型上，测试和验证培养基的性能表现、多批次培养基的性能一致性等，必要时还需要测试培养基在生产规模上的性能表现，才能够最终确定培养基。对于培养基供应商，想要保证培养基稳定性，则要着重优化原材料的供应商管理与生产工艺两个方面，以及培养基生产能力同样重要。

1）原材料的供应商管理：培养基成分中的微量元素杂质可能对最终培养基的组成产生累积影响，并影响细胞的多个信号通路，从而导致收获的蛋白质发生变异。来自不同供应商的同一种原料，以及同一供应商的不同批次原料都会由于杂质含量不同导致细胞生长结果产生差异。因此，需要对原料供应商进行深度考察，确保供应商原料的质量，以及稳定性，将杂质水平控制在限度范围内，从而保证培养基批次生产的稳定性。

不同供应商来源的原材料对细胞生长的影响

来源：Merck

不同供应商来源的原材料对蛋白表达的影响

来源：Merck

2）优化生产工艺：生产工艺是影响培养基稳定性的另一重要因素。以工业用户较多使用的干粉培养基生产为例，生产工艺的技术主要体现在：a）干粉研磨工艺直接影响培养基生产质量。该过程中的混合、研磨、冷却等方式选择、技术参数显著影响干粉性能。细胞培养基颗粒越细，同质条件下比表面积越大，其溶解性越好，而其成品细度是由物料的研磨过程直接决定。研磨过程中的冷却至关重要，物料在研磨过程中由于研磨速度较快会产生大量热量，非常容易被氧化，导致物料性状发生改变，从而影响培养基稳定性。b）各组份含量差异巨大，工艺放大过程中需要精准控制。由于培养基配方中不同物料的含量从微克级到克级，含量差别巨大，比如葡萄糖在有些基础培养基里面大约 5-10g/L，而重要的微量元素铜离子（如硫酸铜）大约在 10–50μg/L，二者浓度相差 10 万倍，给研磨和混匀带来巨大挑战，这需要对组分的添加顺序和方法有深刻理解和经验，是培养基生产工艺的核心技术。c）不同组份有不同的溶解特性，在批量生产时需要针对性调整。由于配方中的核心物料不同条件下溶解度不同，而配方本身又会影响生产过程中的酸碱度，因此培养基的生产需要稳定维持在恰当的条件之下，并且在工艺放大过程中保持不变，对生产工艺有较高的要求。

3）培养基生产能力：生物制药企业在不同阶段对培养基用量的要求有所差异，而且目前越来越多的制药企业开始寻求定制化的培养基，因此良好的培养基生产商应当拥有更小规模干粉培养基的试生产用于样品生产问题排除以及规模放大试生产能力。同时，对于提供培养基CDMO 服务的企业，产能将直接决定公司该业务的收入规模。

综上，分析认为下游客户在选择培养基产品供应商时主要考虑三点因素：品牌力、配方开发能力及大规模稳定生产能力。因此，培养基供应商的竞争力主要体现在，1）品牌力；2）配方开发能力；3）原材料供应商的管理能力；4）生产工艺；5）培养基生产能力。