CAR-T产业技术发展趋势分析：向实体瘤突破、向通用型演变

CAR分子结构小而精，是CAR-T细胞的功能核心，决定了CAR-T疗法的用途与疗效。主要由三部分构成：

➢胞外靶向结构域（抗原识别单抗的scFv+铰链区）：是特异性结合肿瘤抗原的基础；

➢跨膜结构域：连接胞外结构域、信号转导结构域并锚定细胞膜；

➢胞内结构域（共刺激结构域+信号转导结构域）：参与活化、信号转导。

CAR分子结构及功能

资料来源：JUNO

CAR分子设计技术已历经5次迭代：

➢首代CAR仅依赖于CD3ζ介导T细胞激活，缺乏胞内共刺激信号，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应，临床疗效有限；

➢二、三代CAR在胞内信号转导区增加一个或两个共刺激分子（CD28、4-1BB、ICOS或OX40等），提高T细胞的增殖活性延长其存活时间。目前大多数产品以二代CAR-T技术为基础；

➢四代CAR引入促炎症细胞因子（IL-12、IL-15、IL-18等）和共刺激配体，克服肿瘤免疫微环境的抑制；

➢五代CAR添加激活其它信号通路的共刺激结构域，如IL2-2Rβ胞内结合SAAT3/5的结构域。

为持续提升CAR-T细胞功能，CAR技术仍在不断翻新。技术仍在不断翻新。如添加自杀基因、改造免疫因子防止CAR-T的细胞因子风暴副作用、精细化调控人体等。

CAR技术迭代

资料来源：British Journal of Cancer

但CAR-T疗法的普及仍面临着多方掣肘：

➢实体瘤中应用受限

靶抗原特异性：实体瘤细胞表达的肿瘤相关抗原在正常细胞中也多有分布；

肿瘤浸润不足：致密细胞外基质对杀伤性免疫细胞迁移浸润产生物理障碍，缺氧、酸性环境不利CAR-T细胞生存；

肿瘤微环境复杂：Treg细胞、肿瘤相关巨噬细胞、抑制性免疫检查点等使T细胞效应功能下降，产生免疫耐受。

➢体内应用安全性、有效性尚需提升

脱靶效应：肿瘤细胞表面抗原识别区域突变、缺失等逃避CAR-T细胞靶向；

复发耐药：10-20%患者接受CD19CAR-T治疗后出现复发；

神经毒性：语言障碍、运动障碍、缄默症、癫痫发作；

细胞因子风暴：T细胞迅速激活、快速增殖，细胞因子过度级联释放引起高烧、低血压、肌痛、凝血障碍、终末器官衰竭等严重非特异性炎症反应。

➢个性化定制造成生产及应用障碍

成功率：患者既往接受多周期化疗使体内免疫细胞数量不足、状态不佳，采集培养困难；

生产周期：CAR-T生产周期一般在3周左右，部分患者病程进展较快，不能等待细胞回输；

质控检查：每个患者自成独立批次，质量控制难以统一。

➢制备流程繁复、场所分离导致时间和资金成本高昂

制备技术：稳定、安全的病毒载体转染，从实验室研究到临床型生产的平稳放大；

生产条件：场所设备严格无菌，人员具备专业技术、全程规范操作；

场所运输：“制”与“治”分离，运输半径小，需投入大量资本建立多个治疗中心。

因此，CAR-T技术发展方向在于实体瘤方面的突破和通用、即用型工艺研发。

➢向实体瘤中发展CAR-T治疗能覆盖比现有血液瘤适应症更为庞大的患者群体，极大地拓展CAR-T疗法的应用范围，提升产品市场价值；

➢通用型细胞疗法能解决生产工艺瓶颈，优化制造流程、健全质量控制体系，更能缩短生产周期、降低制造成本、提升产品可及性。