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CAR-T产业技术发展趋势分析:向实体瘤突破、向通用型演变

发布时间:2022-09-22  来源:立鼎产业研究网  点击量: 170 

CAR分子结构小而精,是CAR-T细胞的功能核心,决定了CAR-T疗法的用途与疗效。主要由三部分构成:

胞外靶向结构域(抗原识别单抗的scFv+铰链区):是特异性结合肿瘤抗原的基础;

跨膜结构域:连接胞外结构域、信号转导结构域并锚定细胞膜;

胞内结构域(共刺激结构域+信号转导结构域):参与活化、信号转导。

CAR分子结构及功能


资料来源:JUNO

CAR分子设计技术已历经5次迭代:

首代CAR仅依赖于CD3ζ介导T细胞激活,缺乏胞内共刺激信号,不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应,临床疗效有限;

二、三代CAR在胞内信号转导区增加一个或两个共刺激分子(CD284-1BBICOSOX40等),提高T细胞的增殖活性延长其存活时间。目前大多数产品以二代CAR-T技术为基础;

四代CAR引入促炎症细胞因子(IL-12IL-15IL-18等)和共刺激配体,克服肿瘤免疫微环境的抑制;

五代CAR添加激活其它信号通路的共刺激结构域,如IL2-2Rβ胞内结合SAAT3/5的结构域。

为持续提升CAR-T细胞功能,CAR技术仍在不断翻新。技术仍在不断翻新。如添加自杀基因、改造免疫因子防止CAR-T的细胞因子风暴副作用、精细化调控人体等。

CAR技术迭代


资料来源:British Journal of Cancer

CAR-T疗法的普及仍面临着多方掣肘:

实体瘤中应用受限

靶抗原特异性:实体瘤细胞表达的肿瘤相关抗原在正常细胞中也多有分布;

肿瘤浸润不足:致密细胞外基质对杀伤性免疫细胞迁移浸润产生物理障碍,缺氧、酸性环境不利CAR-T细胞生存;

肿瘤微环境复杂:Treg细胞、肿瘤相关巨噬细胞、抑制性免疫检查点等使T细胞效应功能下降,产生免疫耐受。

体内应用安全性、有效性尚需提升

脱靶效应:肿瘤细胞表面抗原识别区域突变、缺失等逃避CAR-T细胞靶向;

复发耐药:10-20%患者接受CD19CAR-T治疗后出现复发;

神经毒性:语言障碍、运动障碍、缄默症、癫痫发作;

细胞因子风暴:T细胞迅速激活、快速增殖,细胞因子过度级联释放引起高烧、低血压、肌痛、凝血障碍、终末器官衰竭等严重非特异性炎症反应。

个性化定制造成生产及应用障碍

成功率:患者既往接受多周期化疗使体内免疫细胞数量不足、状态不佳,采集培养困难;

生产周期:CAR-T生产周期一般在3周左右,部分患者病程进展较快,不能等待细胞回输;

质控检查:每个患者自成独立批次,质量控制难以统一。

制备流程繁复、场所分离导致时间和资金成本高昂

制备技术:稳定、安全的病毒载体转染,从实验室研究到临床型生产的平稳放大;

生产条件:场所设备严格无菌,人员具备专业技术、全程规范操作;

场所运输:“制”与“治”分离,运输半径小,需投入大量资本建立多个治疗中心。

因此,CAR-T技术发展方向在于实体瘤方面的突破和通用、即用型工艺研发。

向实体瘤中发展CAR-T治疗能覆盖比现有血液瘤适应症更为庞大的患者群体,极大地拓展CAR-T疗法的应用范围,提升产品市场价值;

通用型细胞疗法能解决生产工艺瓶颈,优化制造流程、健全质量控制体系,更能缩短生产周期、降低制造成本、提升产品可及性。 


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