截止2020年底全球及中国抗乙肝病毒药物在研汇总分析
——全球直接抗病毒药物在研
目前越来越多的共识是可能需要联合使用病毒靶向药和免疫系统激动剂，才能实现功能性治愈。
衣壳抑制剂是在研HBV药物的主要类别之一
衣壳蛋白是用来保护乙肝病毒DNA的蛋白外壳,在调节 HBV cccDNA的表达和稳定性中发挥作用。衣壳抑制剂 能加速HBV核衣壳蛋白的组装，导致无基因组空衣壳的 产生，并降低cccDNA的量。目前有超10个该类药物在进行临床试验，最快的进展到临床II期。
RNA干扰是近年来HBV新药热度较高的研究领域
RNA干扰药物由siRNA组成，通过干扰RNA来减少所有 HBV的转录，即关闭所有HBV基因产物的生产，目前在这一研发领域也有多个项目进入临床II期。
全球主要直接抗病毒药物管线
注：蓝色为国内公司有布局的药物类别
资料来源：医学论坛网，兴业
HBsAg抑制剂及HBV反义药物的研发也稳步推进
Ionis与GSK合作开发的HBV反义药物能减少乙肝相关病毒蛋白的产生，从而抑制病毒感染与复制，目前处于二期临床试验中，用于初治慢性乙肝患者。Replicor公司的Rep 2139和Rep 2165能够快速消除血液中的肝炎表面抗原，从而降低乙型肝炎病毒载量，并增加抗-HBs抗体效价。
全球主要直接抗病毒药物管线（续前表）
来源：医学论坛网，兴业
——全球间接抗病毒药物在研
免疫疗法是针对乙肝病毒的一种新型疗法
慢性HBV感染会导致T细胞耗竭，因此免疫疗法作为一种新型疗法，通过防止T细胞耗竭来抑制病毒，如先天免疫重要受体TLR的激活剂GS9688和RG7854。
CRISPR技术是彻底清除宿主体内HBV基因序列的潜力技术
CRISPR技术可以特异地作用于HBV基因序列，干扰病毒的复制和插入序列的翻译，但目前治疗乙型肝炎的CRISPR技术还未进入临床研究。
全球主要在研间接抗病毒药物
注：蓝色为国内公司有布局的药物类别
——国内在研药物
目前国内乙肝药物管线不多，作用机制相对单一，包括衣壳抑制剂、凋亡抑制剂等，东阳光药、齐鲁、挚盟医药、亚盛、歌礼等公司有研发布局。
QL-007：QL-007的第二阶段试验的研究目的在于评估QL-007联合TDF治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性，并III期研究推荐合理的方案，预计第2期试验将于2020年12月初步完成。
ZM-H1505R：其在美国进行的ZM-H1505R首次人体试验，已完成第一个剂量组给药，经安全评估委员会评估，安全性良好，顺利进入第二个剂量组，并计划于今年下半年在中国启动该药物在HBV感染患者中的安全性和初步药效学临床研究。
国内主要在研HBV新药
来源：CDE，兴业
APG-1387：一项临床前研究结果显示，APG-1387能够通过独特的凋亡诱导和免疫调节机制来清除多种慢性小鼠模型中的HBV感染，IAP抑制剂的应用有望成为促进HBV功能性治愈的新型免疫治疗方案。目前第2期临床试验目的在于评估APG-1387联合恩替卡韦在慢性乙肝患者中的安全性与有效性，预计将于2022年10月31日初步完成。
ASC22（KN035）：其评估第二阶段主要在于慢性乙肝患者的安全性、耐受性、药代动力学以及疗效试验，试验共包括2个部分：乙肝在研新药ASC22的单次剂量IIa研究及多次剂量IIb研究，预计将于2022年1月16日获得II期初步结论。
国内主要在研新药
来源：CDE，兴业
——PD-1是T细胞上一个非常重要的免疫检查点。PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。PD-1在CHB患者肝脏中的HBV特异性T细胞中表达最高，而PD-L1在HBV感染的肝细胞中的表达最高。通过阻断PD-1/PD-L1可能逆转CHB患者的T细胞耗竭，改善特异性抗病毒T细胞应答。在近期一个小样本临床试验中，BMS对纳武利尤单抗（PD-1）单独使用或联合GS-4774在病毒抑制的CHB患者中进行了研究，发现纳武利尤单抗安全且耐受性良好，大部分患者出现HBsAg的下降，且24例患者中有1例活的HBsAg的清除，治疗性疫苗GS-4774在该研究中没有表现出明显的临床和病毒学获益。
OX40(CD134,TNFRSF4)最初被定义为T细胞活化标记物，后发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员，主要在活化的效应T细胞（Teffs）和调节性T细胞（Tregs）上表达，也在NKT细胞，NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。临床前研究数据证实，OX-40作用机制明确，能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。有研究表明，肝脏固有免疫细胞对共刺激分子OX40配体（OX40L）的年龄依赖性表达是决定HBV免疫的关键，肝脏OX40L转录表达是年龄依赖性的，成人外周血CD4+T细胞上OX40表达增加与HBV清除有关。这些发现提供了对HBV免疫所必需的免疫途径和细胞的新的机制性理解，并确定了解决CHB的潜在治疗靶点。
——Toll样受体(TLR)是先天免疫的组成部分，在新一轮的免疫治疗浪潮中正成为有希望的靶标。共有13种TLR，它们在免 疫细胞谱中广泛表达，可以促进针对肿瘤的T细胞应答，因 此TLR激动剂正在被开发用作肿瘤免疫治疗药物。最佳表征 的化合物是咪唑喹啉，例如咪喹莫特(imiquimod)及其衍生 物，这些化合物被用作TLR7/8激动剂。母体化合物咪喹莫 特已被批准用于局部基底细胞癌。针对转移性黑色素瘤和局限性膀胱癌的试验也在进行中，后者获得了积极的结果。 咪喹莫特类似物瑞喹莫德(resiquimod)也被用于局部皮肤T细胞淋巴瘤，并已得到初步阳性结果。目前，开发进度领先 的TLR8激动剂是吉利德的GS-9688，这是一款可口服使用的选择性TLR8小分子激动剂，处于临床II期。
TLR激动剂激活乙肝患者的天然免疫：TLR激动剂GS-9620 的I期和II期临床试验显示其可以增强T细胞和自然杀伤细胞 反应，但血清HBsAg水平无变化。TLR8激动剂GS-9688可 降低慢性土拨鼠肝炎病毒（WHV）感染鼠血清WHV DNA 和表面抗原，目前正处于II期临床试验研究阶段。
