吸入制剂行业进入壁垒分析：外企专利布局完善，装置复杂，仿制难度巨大

——技术壁垒、审批壁垒、临床应用壁垒

技术壁垒：包括研发和生产壁垒，仿制药物+器械（药械合一）这类组合产品的开发技术难度较大，生产检测设备依赖进口，成本高。吸入制剂是药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多种技术的结合，研发难度极大。以舒利迭为例，有干粉吸入剂和气雾剂，存储于储药池中，患者经口定量吸入药物，合适的吸入装置是研发的核心。虽然粉雾剂的处方较简单，但影响处方的因素较多，需要考虑到原料药和辅料的微粉化、药物与载体的比例和混合方式以及水分和环境湿度的控制等多种因素。舒利迭准纳器的内部结构复杂，质量研究可以分为制剂内容物特性研究和与特制的装置相关的研究两部分，制剂内容物的特性研究包括粉体性状、鉴别、检查和含量测定等，另外根据特殊吸入装置，还需要特别关注吸入制剂的容器系统以及患者的具体情况对质量控制方面的影响，生产过程的无菌设备价值几千万，产品本身和装置的诸多问题让很多仿制企业望而却步。舒利迭的药剂于2011年已失去专利保护，但2013年销售达到52.74亿英镑的巅峰，2013年9月FDA专门出台仿制指南，2016年吸入器装置专利到期，2017年仍有31.3亿英镑的销售。企业涉足门槛较高，吸入制剂的技术壁垒使得舒利迭不像其它化药后期的专利断崖，而仍保持较高的销售额。

审批壁垒：临床BE试验复杂，审批程序环节多。吸入制剂产品在国内目前没有成熟的BE评价体系，在国外的审批条件较为苛刻。FDA拒绝批准3家Advair仿制药，FDA批准吸入仿制药需要有处方和装置与原研相似、全身试验等同、体外暴露PK等同和临床疗效相同四项同时满足才能确定生物等效性，药械合一联合申报。尽管2017年Teva的AirDuo RespiClick获批上市，但是治疗效果也无法和舒利迭完全等效，直到2019年1月才有首仿药获批。

临床应用壁垒：吸入装置种类繁多，操作繁琐，大多数患者仅凭阅读说明书并不能学会正确的使用方法。Annals of Pharmacotherapy统计分析表明患者的体能和吸入时的协同能力是影响治疗效果的重要因素。患者使用任何一种吸入剂均可获得一定的治疗效果，但选择最合适的装置对改善患者依从性，增加药物在肺部的沉积具有重要作用。而国内吸入制剂刚刚起步，与发达国家相比对吸入制剂的认识明显不足，除了吸入装置的使用需要医护人员的培训外，装置的选择也要根据药物因素、装置因素和患者因素对吸入治疗的影响评估后再进行。

舒利迭准纳器内部结构

资料来源：公开资料

——外企专利布局完善，吸入制剂技术壁垒极高

GSK在吸入糖皮质激素治疗哮喘的相关专利布局全面。GSK上市的ICS（吸入性糖皮质激素）治疗哮喘的主要产品有丙酸氟替卡松（辅舒酮）及沙美特罗/氟替卡松复方制剂（舒利迭）。两款产品的核心专利相似，不仅在制剂和装置方面进行了核心的专利布局，还在辅料等方面进行了相关专利布局。

GSK核心产品的专利布局严密，仿制困难，技术壁垒高。GSK的核心产品舒利迭和辅舒酮在制剂的专利布局详细，创新性的使用的不含表面活性剂的含粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过抛射剂5%药用气溶胶制剂。在给药装置的药物包、气雾剂容器的阀、带有剂量计数器的配器及其剂量指示装置、动作装置的动作指示器( 即剂量计数器)等核心产品构造上，有了详细的专利保护；在辅料方面，制剂中加入表面活性剂或控制辅料的粒径；在剂型上，加入了联合用药，如GSK与其长期合作伙伴Theravance公司启动了COPD三联疗法的III期临床项目，该三联疗法是ICS/LAMA/LABA组合疗法，组成为糠酸氟替卡松、芜地溴铵和维兰特罗。严密完善的吸入制剂专利布局，较高的技术壁垒另很多仿制企业望而却步，即使很多核心专利已经到期，但是仿制的难点吸入装置的有些专利仍未到期，加之病人对吸入剂装置的依赖性，吸入制剂仿制道路困难重重。

GSK在ICS治疗哮喘的相关专利布局

资料来源：公开资料

——呼吸制剂器械合一，装置复杂，壁垒极高

以GSK吸入装置专利为例

US5873360，1999月2月23日专利生效，2016年6月13日失效。

该吸入装置专利描述了与药物包配合使用的吸入制剂装置，至少一个容器包含粉状的药物包被固定在两片固定的构件之间，打开装置，从开口处可以剥开两片薄片，有一个出口与打开的容器相连，使用者可以通过出口吸入粉末药品。药品在两个细长片之间，上面多个药物容器沿着其长度间隔开，每一个药物容器可以计数，轮流旋转到开口处。

专利说明中有35幅图，包含708处零部件。

US6431168，1998月12月17日专利生效，2018年12月8日失效。

该专利描述一种适用于分配药物的分配器，特别是用于治疗呼吸系统疾病的药物。分配器包括具有支撑件的壳体; 容器，位于所述壳体内，具有出口构件，所述容器可相对于壳体移动，以便能够从其中分配，并且所述出口构件可与所述支撑件连接。防止其间的相对运动; 剂量指示器可位于所述壳体内。容器和剂量指示器可作为单个单元从壳体可逆地移除。

专利说明包含37项声明，9幅图。

——吸入制剂装置的复杂性决定了仿制的巨大难度，技术壁垒很高，需要达到严格的质量标准

吸入制剂质量控制有主要指标和参数。1）药物/雾滴的粒度和粒度分布；2）喷射模式；3）每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量；4）每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次。在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程中都需结合上述四个方面进行具体研究。此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。

吸入制剂处方工艺复杂。在药物的粒度及微粉化工艺方面，根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度通常在7μm以下。粒度过大（大于10μm）或过小（小于0.5μm）可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。对于混悬型气雾剂，在处方筛选过程中，要求将药物粉碎在7μm以下。在水分和环境湿度的控制方面，避免生产环境以及生产用具、容器中水分的带进。在药物的聚集方面，混悬型气雾剂的处方筛选过程中应关注药物的聚集和微晶的增长。

吸入制剂有严格的质量研究和质量标准。质量研究可以分为制剂内容物特性研究和与特制的装置相关的研究两部分。包括：1）最低装量：在检查最低装量的同时，气雾剂的含量均匀性和喷出后的药物粒度或雾滴粒度也应该符合要求。2）泄漏率：在相同的实验条件以及容器和阀门系统一定的情况下，药品在有效期内的泄漏率与装量直接相关。3）每揿主药含量：由于每揿主药含量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现。4）含量均一性：评估同一容器初始和后期多揿的药物含量的一致性，及容器之间和批次之间的均一性，该项研究可以从整体上反映制剂处方、生产工艺、给药装置等因素变化对给药剂量的影响。5）每瓶总揿数：为保证每瓶气雾剂的给药次数不低于规定的次数，需要进行每瓶总揿数的测定。6）雾滴的粒度或粒度分布：由于药物随抛射剂喷出后，药物的粒度除与处方因素（原料药的粒度分布、水分、粘度、表面活性剂的使用、抛射剂等）有关外，阀门系统、环境温度等也对药物粒度具有较大影响。7）药物在装置中的残留：应该在处方筛选以及制备工艺中检查测定。8）分散性试验：使用前需要振摇的混悬型气雾剂可能由于药物颗粒沉降而聚集成块。9）喷射模式：为验证气雾剂批间和批内动态喷射状态的一致性或均匀性，还可在条件允许的前提下对气雾剂的喷射模式进行研究。10）低温条件下的质量研究：由于抛射剂的蒸汽压随温度降低而降低，而溶液的粘度则随着温度的降低而增加。

吸入装置需要进行稳定性研究。气雾剂除了进行加速试验和长期试验，为考察在不同环境和温度情况下阀门系统的密封性以及对产品关键检查项目（每揿主药含量、雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每瓶总揿数、微生物限度等）的影响，需要进行样品的低温试验和温度循环试验。对于混悬型气雾剂，由于药物的沉积，可能在不同放置状态对气雾剂的质量产生影响，所以应该在稳定性研究实验考察不同放置状态，如倒立、侧放、直立等情况下对气雾剂关键检查项目的影响。