宫颈癌筛查是降低宫颈癌发病率、死亡率最有效手段，HPV检测筛查手段逐步被认可

——宫颈癌是女性生殖系统最常见恶性肿瘤，根据国际癌症研究署（International Agency of Research on Cancer，IARC）最新报告，2018 年全世界宫颈癌新发病例约56.98 万例，占全球女性癌症新发病例的6.6%，死亡病例约31.14 万例，占全球女性癌症死亡病例的7.5%，其在发展中国家女性中的发病率和死亡率仅次于乳腺癌。根据国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据，2015 年我国宫颈癌新发病例约11.1 万例，占中国女性癌症新发病例的6.24%，死亡病例为3.4 万例，占中国女性癌症死亡病例的3.96%，宫颈癌发病率呈现逐年上升趋势，由2010 年的11.98/10 万人上升至2015 年的16.56/10 万人，年均复合增速6.69%。

2018 年全球女性癌症新发病例类型分布

资料来源：IARC

2015 年中国女性癌症死亡病例类型分布

资料来源：《2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析》

宫颈癌虽为恶性肿瘤，但是病因明确，乳头状瘤病毒（HPV）的持续感染为其发病主要原因。HPV 属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA 病毒，外有衣壳蛋白保护，嗜好感染表皮和生殖道黏膜的上皮组织，目前可确认有100 多个型别，根据致癌危险性大小，可分为高危型和低危型两大类，其中高危型别包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82 等，70%以上的宫颈癌由HPV16、HPV18亚型引起。据统计70%-80%的女性一生中会有至少一次的HPV 感染，但大多数感染具有自限性与一过性，90%以上的感染会在6~24 个月内被机体清除，若持续感染高危型HPV，HPV DNA 可能整合到宿主宫颈上皮细胞基因组中，引发癌前病变，继而进展为原位癌和浸润癌，此过程一般须经历8~10 年，较为缓慢，且一般不会出现临床症状。由于宫颈癌病变过程长、病因明确，通过广泛且高效的宫颈癌筛查实现“早发现、早干预、早治疗”是降低宫颈癌发病率、死亡率的最有效手段。

——目前临床上主流的宫颈癌早期筛查方法有两种：细胞学筛查和HPV 检测，醋酸染色肉眼观察法（VIA）仅推荐在资源缺乏、不具备细胞学和HPV 检测条件的地区使用。

子宫颈癌筛查方法比较

资料来源：《子宫颈癌综合防控指南》

细胞学筛查法分为巴氏涂片法和液基薄层细胞法（thinprep cytolosytest，TCT）两种。巴氏涂片法是最早应用于宫颈癌筛查的检测方法，自1941 年引入临床以来，明显降低了宫颈癌的发病率和死亡率，尤其死亡率至少降低70%。传统巴氏涂片法由妇科医师采用宫颈刮板或者宫颈刷收集宫颈脱落细胞，抹片后用95%酒精固定30min，再巴氏染色，操作简便、成本低，但准确性受到取材、涂片、染色、读片等多种因素影响，假阴性率较高，敏感度只有50%甚至更低，对于经济条件较差的地区，此法作为防癌普查的基本方法仍有重要意义，但在经济条件尚可地区，已逐步被临床所淘汰。针对巴氏涂片法在取材和制片中的问题，TCT 应运而生并于1996 年进入临床，TCT 使用专用取材器，取得标本后，将其洗入细胞保存液中，充分保留取材器上所有细胞，同时在制片过程中，能够去除黏液、炎性细胞、血液等造成的干扰，确保细胞单层分布，与巴氏涂片法相比，TCT大大提高了制片质量，同时采用TBS描述性诊断系统，取消传统的巴氏分级，加强对结果判断的标准化质量控制，降低假阴性率至10%左右，筛查准确性得以提高，目前在临床中广泛应用。无论是巴氏涂片法还是TCT，诊断标准主要基于细胞学形态的差异，更多依赖于细胞学判读人员的经验和主观判断，因此存在观察者间重复性差、质量控制不足等局限性，尤其是在发展中国家和医疗落后地区，细胞学筛查系统不完善，细胞病理学医师及辅助技术人员缺乏，导致细胞学筛查质量难以保证。此外，细胞学筛查只能检出已发生病变，无法甄别已感染HPV 但未发生病变的高风险人群。

随着HPV 感染与宫颈癌及癌前病变关系的逐步明确，HPV 检测作为宫颈癌筛查方法于2001年进入临床并迅速发展，实现了宫颈癌筛查由主观的细胞形态学诊断向客观的分子生物学检测的转变。成熟的HPV 检测技术灵敏度可达90%以上，具有客观、可靠、易于重复、短时间内可获得结果等优势，流程标准化程度高，更多依赖于仪器设备及试剂，对于缺乏病理学医师地区，推广以HPV 检测为基础的宫颈癌筛查更为现实。HPV检测虽

然进入临床时间短，但已逐步被纳入宫颈癌筛查指南中，并在多个国家成为一线筛查手段，2008 年，欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织（European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia,EUROGIN）推荐将高危型HPV 检测作为欧洲宫颈癌初筛手段，2012年，美国阴道镜和宫颈病理学学会（American Society for Colposcopy andCervicalPathology, ASCCP）首次推荐HPV+细胞学联合筛查，2014 年，WHO 发布《宫颈癌综合防治：基本实践指南（第2 版）》，推荐采用高危型HPVDNA 检测作为初筛手段对30 岁以上妇女进行筛查，2015年，美国ASCCP 过渡期指南提出可选择HPV用于一线初筛，2016 年美国妇产科医师学会（AmericanCollege of Obstetricians and Gynecologists, ACGO）提出FDA 批准的HPV 检测初筛可以作为现有细胞学筛查的替代，2018 年美国预防服务工作组（US Preventive Services Task Force, USPSTF）发布的最新版宫颈癌筛查指南首次增加单独HPV 筛查策略。

HPV 检测方法种类繁多，主要包括杂交捕获法、实时荧光定量PCR 法、酶切信号放大法、逆转录扩增法、杂交法、基因芯片、基因测序等方法，目前应用最广泛的是杂交捕获法、实时荧光定量PCR 法及各类杂交法。杂交捕获法是最早进入临床的HPV 检测方法，也是目前唯一通过美国FDA、欧洲CE、中国药监局共同认证的检测方法，是HPV 检测领域的金标准，具有操作简便、无需扩增基因、不易污染、不需高度清洁的实验室环境、检查结果客观等优点，缺点在于该方法不能分辨HPV 具体型别；实时荧光定量PCR法是HPV 分型检测的代表方法，我国获批的HPV 检测产品多数基于此种方法，通过对HPV进行分型，根据感染型别不同有效筛选高危群体，避免过度筛查；杂交法中包括导流杂交、点杂交等不同方法，但是都基于被标记的特异性PCR 扩增产物与探针杂交显色这一基本原理，均为分型检测产品。

HPV 检测方法及国内获批情况一览

资料来源：公开资料整理